Aunque el cáncer es una compleja mezcla de alteraciones y fallos genéticos, existe un importante guardián antitumoral, el gen p53, que frecuentemente se encuentra alterado en gran parte de los tumores humanos. Dos experimentos que publica hoy la revista Nature, uno de los cuales ha sido realizado por científicos españoles, demuestran que es posible reactivarlo para lograr que la enfermedad retroceda.
El gen p53 se encuentra mutado o inactivado en la mayoría de los tumores, por lo que se trata posiblemente de uno de los componentes del ADN más estudiados en oncología. Científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts y del Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York (ambos en EEUU) han empleado diversos trucos genéticos en modelos animales para demostrar que es posible resucitar su función y además, que esto permite que el tumor desaparezca por completo.
«No es la primera vez que se intenta activar el p53 en un tumor para restablecer su función», explica a EL MUNDO Eva Hernando, una de las firmantes de la investigación que dirige Scott Lowe, especialista en Genética del Cáncer en Cold Spring Harbor. «Sin embargo, las estrategias que se habían empleado hasta ahora eran más artificiales, se basaban en la sobreexpresión, mientras que en este caso se restablecieron los niveles normales de la célula». Lo que se ha demostrado esta vez es que es posible reactivar ese potente supresor tumoral mediante un mecanismo que apaga la molécula que hace que el p53 no se exprese.
En esta especie de juego de interruptores, las investigaciones dadas a conocer esta semana demuestran que es posible desactivar la molécula aportando un micro RNA (una pequeña secuencia complementaria al gen y que controla su expresión) para que el p53 vuelva a encenderse. Y los resultados con ratones han sido espectaculares. «En apenas dos semanas», remarca Hernando, profesora de la Universidad de Nueva York, «desapareció un tumor avanzadísimo en el hígado».
Eso quiere decir que, pese a que el tumor se haya desarrollado en ausencia de este gen defensor, las células tumorales siguen recordando que tienen que detener su crecimiento o morir cuando el p53 vuelve a estar activo. Además, subraya, se ha observado que existen otros dos mecanismos innatos que se ponen en marcha cuando se restaura el p53 y que contribuyen a la regresión total del cáncer.
Por un lado, una importante respuesta del sistema inmune y, por otro, una muerte masiva de las células de los vasos sanguíneos que alimentan al tumor. «No sabemos qué ocurre primero, pero este trabajo abre la puerta a la posibilidad de estimular esta respuesta inmune innata en combinación con la reactivación de p53». En el segundo de los trabajos, dirigido por Tyler Jacks, especialista del Instituto Howard Hughes (EEUU), el mecanismo de regresión observado en los ratones era diferente, y estaba mediado por una especie de suicidio celular en el caso de los animales con linfoma y por la senescencia (un freno innato del organismo a la progresión de lesiones premalignas) en aquellos animales con sarcoma.
Una mezcla de optimismo y cautela ante una nueva esperanza
M. V.
A pesar del optimismo que despiertan los trabajos, en los que también ha colaborado el científico español Carlos Cordón-Cardó, Hernando es cauta: «No podemos decir que se pueda curar un tumor añadiendo p53», matiza, «porque de hecho no es la primera vez que se intenta y las experiencias anteriores no fueron muy exitosas».
Y no lo fueron, añade, porque parece demostrado que mientras el p53 ha estado inactivo, el cáncer ha aprendido a escapar, ha desarrollado eventos secundarios que le permiten seguir progresando. Es tal vez el momento de revisar aquellas experiencias pioneras y tratar de hallar las mejores vías para restaurar el p53 a sus niveles adecuados sin riesgos para el paciente (mediante nuevos vectores virales, nanopartículas...).
Como destacan Norman Sharpless y Ronald DePinho en un comentario en la misma revista, «a pesar de las diversas técnicas empleadas y los distintos tipos de tumores evaluados, los estudios demuestran que la restauración de la expresión del p53 conlleva una regresión universal e impresionante de tumores in situ». Y sea cuál sea la vía por la que esta activación provoca la desaparición del cáncer, concluyen, «sin duda tiene aplicaciones terapéuticas». Eso sí, admiten, reinstaurar el p53 en la práctica no será tan fácil.
Una idea en la que coinciden tanto Lowe como Jacks: «Para cualquier terapia basada en estos descubrimientos, debemos imaginar que tarde o temprano el tumor podría llegar a desarrollar resistencias», admiten realistas. Sus próximos pasos están ahora dirigidos a probar si este mecanismo funciona también en otros tipos de cáncer.
